La Cattedrale è edificata sul punto più alto del Borgo Vecchio, nel luogo dell'insediamento urbano più antico, come testimoniano alcuni reperti archeologici risalenti all'età del bronzo. La prima costruzione sorge, verosimilmente su rovine di un antico edificio pagano di cui però non ci sono tracce. Ci sono, invece, tracce evidenti, quali il giro delle tre absidi e il mosaico pavimentale, di un edificio religioso preesistente a quello attuale e già Cattedrale, dedicata a S. Maria. Durante il sec. XII, due terremoti compromisero gravemente la Chiesa "mosaicata" e si decise quindi la costruzione di un nuovo tempio. I lavori dell'attuale costruzione, attribuita ad Alfano da Termoli, iniziarono verso la fine del secolo, finanziati da ricchi commercianti di Ravello. La Cattedrale è suddivisa in tre navate da pilastri cruciformi e presenta una copertura a capriate nella navata centrale e volte a crociera in quelle laterali. Nel corso dei secoli la Cattedrale subì calamità naturali e saccheggi che la devastarono notevolmente. A metà del XVIII secolo l'interno subì una trasformazione barocca da cui venne liberata negli anni trenta, quando vennero alla luce i mosaici pavimentali e i resti delle absidi dell'edificio religioso preesistente. Con i recenti interventi di restauro sono venute alla luce altre parti del mosaico pavimentale e un'ampia area cimiteriale sotto i locali della sagrestia, risalente al IX secolo negli strati più antichi. Il 31 dicembre 1761 nella cripta della Cattedrale furono rinvenute le ossa di S. Basso, patrono di Termoli; mentre, nel maggio del 1945 vi furono rinvenute quelle di S. Timoteo, discepolo di S. Paolo